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假馬齒莧Bacopamonnieri (L.) Wettst. 是玄參科(Scrophulariaceae)假馬齒莧屬Bacopa Aubl.植物，又名白花豬母菜，主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)，多見于水邊、濕地及沙灘等地方，在我國主要分布在臺灣、福建、廣東、云南等省份。該植物味甘、淡，性寒，全草入藥，具有清熱涼血、解毒消腫的功效"。在印度，該植物作為傳統(tǒng)藥物已有幾千年的應(yīng)用歷史，是印度阿育吠陀體系(Ayurvedic system)重要的藥用植物，其標(biāo)準(zhǔn)提取物制劑已經(jīng)在印度上市，用于治療認(rèn)知記憶損傷、老年癡呆、癲癇、抑郁等疾病2。我國目前對其研究的相關(guān)報道較少，文獻檢索發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于假馬齒莧的化學(xué)成分和藥理活性的綜述文章有3篇(3-5],但對化學(xué)成分與藥理活性方面的總結(jié)不夠全面。因此，本文更細(xì)致全面地對該植物的化學(xué)成分以及藥理活性進行綜述，為后期深入研究和開發(fā)該植物提供科學(xué)依據(jù)。
化學(xué)成分
1.1 萜類化合物
從20世紀(jì)60年代開始，研究發(fā)現(xiàn)假馬齒莧植物中含有大量的萜類化合物，目前從該植物中分離得到的萜類主要以三萜類化合物為主，且大多數(shù)以糖苷類形式存在。迄今，發(fā)現(xiàn)的苷元母核結(jié)構(gòu)類型主要有達瑪烷型、葫蘆烷型、羽扇豆烷型及烏蘇烷型4種類型。
1.1.1 達瑪烷型 達瑪烷型三萜類化合物是假馬齒莧植物中最常見的一類成分。該類化合物多以糖苷形式存在，其母核結(jié)構(gòu)主要以酸棗仁皂苷元(jujubogenin，1~17)和偽酸棗仁皂苷元(pseudojujubogenin，18~29) 為主，這些化合物的區(qū)別在于連接的糖基種類和方式多種多樣。迄今，從假馬齒莧全草中共分離得到34個達瑪烷型三萜類化合物，化合物的結(jié)構(gòu)及名稱見圖1和表1。
1.1.2 葫蘆烷型 2007年，Bhandari等[2]首次報道了從假馬齒莧中分離得到4個新的葫蘆烷型 (35、36、40、41)和1個已知的葫蘆烷型(38)三萜化合物。目前從假馬齒莧中共分離得到7個葫蘆烷型三萜類化合物，化合物的結(jié)構(gòu)及名稱見圖2和表2。
1.1.3 羽扇豆烷型及烏蘇烷型 羽扇豆烷型及烏蘇烷型三萜屬于五環(huán)三萜類化合物，課題組前期從假馬齒莧中分離得到3個該類化合物(44~46) [2。目前從該植物中共分離得到4個羽扇豆烷型和1個烏蘇烷型三萜類化合物，化合物的結(jié)構(gòu)及名稱見圖3和表3。
1.2 黃酮類化合物 文獻檢索發(fā)現(xiàn)，假馬齒莧中還含有部分黃酮類化合物，主要以黃酮、查耳酮等為主(47~53)?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)及名稱見圖4和表4。
1.3 苯乙醇苷類化合物 有文獻報道在2002年，Chakravarty 等[3)就在假馬齒莧中分離到一類苯乙醇苷類化合物(54~57)。2016年，日本學(xué)者Ohta等7又從該植物中分離到2個新的苯乙醇苷類化合物(58、59)。目前報道的該類化合物有7個，化合物的結(jié)構(gòu)及名稱見圖5和表5。
1.4 甾醇類化合物 甾醇類化合物是由甲戊=:羥酸的生物合成途徑轉(zhuǎn)化衍生而成的--類甾體類化合物。假馬齒莧植物中有少量的此類化合物(61~65)?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)及名稱見圖6和表6。
1.5 其他類化合物 除了上述報道的三萜類、黃酮類、苯乙醇苷類和甾醇類等化合物，從該植物中還分離到一些其他類化合物9個，如芳香族化合物和a,不飽和內(nèi)酯化合物等?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)及名稱見圖7和表7。
2 藥理活性
2.1 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
2.1.1 增強認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶功能 大量的實驗研究證明假馬齒莧及其提取物具有提高學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知能力的作用，其藥理活性成分主要是bacosideA,其是含有糖鏈的達瑪烷型三萜皂苷的混合物1B5]。據(jù)報道，長時間(4周或6周)給予正常大鼠假馬齒莧提取物后，大鼠的杏仁核神經(jīng)元、基底外側(cè)杏仁核神經(jīng)元及海馬CA3神經(jīng)元的樹突長度和樹突狀分支點顯著增加，提示假馬齒莧具有促進大鼠學(xué)習(xí)和記憶的功能[36-38]。此外，假馬齒莧標(biāo)準(zhǔn)提取物(CDRI-08)對東莨菪堿、1-(間氯苯基)-雙胍、十溴二苯醚、低壓缺氧等條件引起的健忘癥(記憶障礙)也表現(xiàn)出明顯的抑制效果[3942].Le等l43]利用切除嗅球(OBX)小鼠探討假馬齒莧乙醇提取物改善認(rèn)知功能障礙的潛在分子機制。結(jié)果顯示，OBX小鼠ig假馬齒莧提取物(50 mg/kg)可明顯改善受損的非空間短期記憶、空間工作記憶和長期公平記憶。OBX可導(dǎo)致小鼠海馬的突觸可塑性相關(guān)信號蛋白的磷酸化[N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體NR1亞基、谷氨酸受體1 (GluR1)和鈣調(diào)蛋白依賴性激酶II (aCaMKII) 表達下調(diào)]及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) mRNA水平下降，使膽堿Z酰轉(zhuǎn)移酶和內(nèi)側(cè)隔膜膽堿能神經(jīng)元減少，并擴大了側(cè)腦室的大小，而假馬齒莧給藥組逆轉(zhuǎn)了OBX誘導(dǎo)的神經(jīng)化學(xué)和組織學(xué)改變，而對下調(diào)的GluR1磷酸化無影響。此外，假馬齒莧處理抑制了腦中Z酰膽堿酯酶的離體活性。動物實驗研究表明，CDRI-08 通過增加血清5-羥色胺(5-HT)水平，激活5-HT3A受體，差異調(diào)節(jié)海馬的組蛋白乙?；偷鞍琢姿崦?PP1a和PP2A)以及上調(diào)BDNF和突觸蛋白(SYTl.SYP、p-aCaMKII和PSD-95)的表達水平,從而增強海馬依賴的情境記憶44-4。
2.1.2 抗抑郁作用 研究表明，假馬齒莧提取物在多種抑郁癥模型中顯示出很好的抗抑郁樣作用。在行為絕望模型中，假馬齒莧提取物能明顯減少動物在強迫游泳(FST)和懸尾實驗中的不動時間，可能是其有效成分bacoside A、bacopasaponinC(20)、bacopaside I (23)和bacopaside II (24) 等發(fā)揮藥效4649)。Kumar等[50評價假馬齒莧提取物是否對慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激(CUMS)誘導(dǎo)的動物抑郁模型具有抗抑郁活性，結(jié)果證明，假馬齒莧提取物可改善動物的抑郁癥狀，逆轉(zhuǎn)抑郁癥大鼠血清中升高的促腎.上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平，上調(diào)抑郁癥大鼠海馬中BDNF和神經(jīng)元標(biāo)記物雙皮質(zhì)素的表達，其抗抑郁作用與丙咪嗪相當(dāng)。課題組前期對從假馬齒莧中分離的bacopasideI(23)進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)該化合物具有抗抑郁樣活性，其作用機制可能與抗氧化活性和激活去甲腎上腺素能系統(tǒng)有關(guān)[49。該化合物對CUMS誘導(dǎo)的抑郁癥模型也表現(xiàn)出抗抑郁樣活性，可能是通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎.上腺軸以及BDNF信號通路發(fā)揮藥效的。此外，Rauf等[5]研究假馬齒莧甲醇提取物對嗎啡戒斷誘導(dǎo)小鼠抑郁癥的影響，結(jié)果顯示，連續(xù)8 d ig不同劑量的假馬齒莧提取物可以顯著減少小鼠強迫游泳的不動時間，提示假馬齒莧對阿片類藥物戒斷誘發(fā)抑郁癥具有潛在的治療作用。
2.1.3 抗焦慮作用 Bhattacharya等152采用已被廣泛驗證的焦慮實驗?zāi)Ｐ?開放場、高架十字迷宮、新環(huán)境進食抑制實驗等)，研究假馬齒莧提取物的抗焦慮作用，并與廣泛使用的苯二氮革類抗焦慮藥勞拉西泮比較，結(jié)果表明,大鼠分別ig 5、10和20 mg/kg的假馬齒莧提取物以及ip 0.5 mg/kg的勞拉西泮，假馬齒莧提取物在所有實驗中均產(chǎn)生與劑量相關(guān)的抗焦慮活性，且高劑量假馬齒莧提取物的活性明顯優(yōu)于勞拉西泮。值得一提的是，假馬齒莧提取物在使用的劑量下沒有產(chǎn)生任何明顯的運動障礙，而勞拉西泮有引起癡呆的副作用，說明假馬齒莧提取物在發(fā)揮抗焦慮活性的同時可以提高認(rèn)知功能。
2.1.4 抗精神分裂作用 研究表明，突觸前谷氨酸能標(biāo)記物[囊泡型谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1 (VGLUTI)、VGLUT2和VGLUT3]的減少表明腦中谷氨酸能和認(rèn)知功能的缺陷。連續(xù)7 d給大鼠ig 2 mg/kg的苯環(huán)利定(PCP)可誘導(dǎo)精神分裂癥模型。Piyabhan等153-55考察了PCP給藥后給予假馬齒莧或在PCP給藥前給予假馬齒莧對腦中不同區(qū)域的VGLUT1、VGLUT2和VGLUT3的影響，結(jié)果顯示，PCP給藥后給予假馬齒莧或在PCP給藥前給予假馬齒莧均能增加前額皮質(zhì)中VGLUT2的密度,在前額皮質(zhì)和紋狀體中觀察到VGLUT3密度增加;PCP給藥后給予假馬齒莧增加了前額皮質(zhì)、紋狀體和海馬中VGLUT1的密度，進一步表明假馬齒莧具有認(rèn)知增強效應(yīng)和神經(jīng)保護作用。
2.1.5 抗帕金森作用 帕金森病(PD)是常見的與年齡相關(guān)的一-種神經(jīng)退行性疾病，有證據(jù)表明氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和神經(jīng)毒性劑百草枯與PD發(fā)病機制相關(guān)。Shobana 等[56]證明假馬齒莧Z醇提取物能減輕6-羥基多巴胺誘導(dǎo)帕金森癥大鼠的神經(jīng)元損傷，升高腦組織中還原型谷胱甘肽(GSH) 的量，顯著改善谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、谷胱甘肽還原酶(GR)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)的活性，且呈劑量相關(guān)。同樣，也發(fā)現(xiàn)bacosideA具有治療帕金森病的潛力57]。據(jù)報道，富含亮氨酸重復(fù)激酶
2 (LRRK2)的活性被激活引起遺傳突變認(rèn)為是家族性PD的主要病因，研究表明bacoside A可能作為LRRK2的潛在抑制劑[58]。Nellore 等[59]以假馬齒莧葉提取物包被的納米顆粒形式給藥，探究對1-甲基4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的實驗性斑馬魚帕金森綜合征的影響，結(jié)果表明，GSH、GSH-Px. CAT、SOD和線粒體復(fù)合物1的活性顯著增強，丙二醛(MDA)水平明顯降低。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，假馬齒莧提取物對百草枯誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞和SK-N-SH細(xì)胞系的毒性具有神經(jīng)保護作用，也提示假馬齒莧提取物對PD具有潛在的治療作用6061]。Jadiya 等[62]利用秀麗隱桿線蟲的強遺傳性來探索假馬齒莧的抗帕金森作用，結(jié)果顯示，假馬齒莧可降低a突觸核蛋白聚集，預(yù)防多巴胺能神經(jīng)變性并恢復(fù)線蟲中的脂質(zhì)水平，進一步證明假馬齒莧作為可能的抗帕金森病藥物的潛力。
2.1.6 抗驚厥、抗癲癇作用 據(jù)報道，假馬齒莧乙醇提取物對不同的驚厥模型( 如戊四氮、電休克、士的寧、低氧應(yīng)激、毛果蕓香堿等誘導(dǎo)模型)均可產(chǎn)生顯著的抗驚厥活性[63]。5-HT2c受體是開發(fā)抗驚厥藥物的新靶點，Krishnakumar等64-66]研究假馬齒莧提取物對毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇大鼠的腦組織中5-HT2c受體的作用，結(jié)果顯示，與未經(jīng)治療的癲癇大鼠相比，假馬齒莧提取物能顯著逆轉(zhuǎn)癲癇大鼠大腦皮質(zhì)、小腦以及海馬等組織中上調(diào)的5-HT2c受體表達以及增加的肌醇三磷酸水平。NMDA受體和代謝型谷氨酸(mGlu)受體在記憶和認(rèn)知中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，假馬齒莧能顯著升高癲癇大鼠NMDA受體以及mGlu受體(mGluR5和mGluR8)的基因表達，且恢復(fù)到接近對照組水平164.67-68]。研究表明，毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇大鼠小腦、海馬、大腦皮質(zhì)及紋狀體的氨基丁酸(GABA)受體亞基(GABAAal、GABAAaS. GABAAs和GAD)基因表達下調(diào)，經(jīng)baccoside A治療后能明顯上調(diào)其表達，且可逆轉(zhuǎn)到接近對照組水平[69-72]。此外，baccosideA還能降低癲癇大鼠肌肉中Z酰膽堿酯酶及蘋果酸脫氫酶活性和減少血清中腎上腺素、去甲腎上腺素、胰島素及三碘甲狀腺原氨酸(T3)的量，從而降低癲癇大鼠的代謝和興奮性來防止癲癇的發(fā)作[73]。也有實驗證明baccoside A在較高溫度(26~28 "C)下，可顯著降低秀麗隱桿線蟲的癲癇發(fā)作/抽搐[74。Vohora等[75]發(fā) 現(xiàn)假馬齒莧提取物和抗驚厥藥苯妥英聯(lián)用不僅能顯著逆轉(zhuǎn)苯妥英引起的認(rèn)知功能損傷，還能改善記憶的獲取和保留，而不影響其抗驚厥活性。
2.1.7 改善自閉癥 Sandhya等[76評估了假馬齒莧對丙戊酸鈉誘導(dǎo)的自閉癥的影響。對雌性懷孕大鼠妊娠前以及出生后的雄性幼崽大鼠同時ip丙戊酸鈉，可引起雄性幼崽大鼠在青春期(出生后30~40d)和成年期(出生后90~110d)類似于自閉癥狀的行為變化。然而，對出生后21 d的雄性幼崽大鼠ig假馬齒莧2周可以明顯改善其自閉癥狀，對大鼠腦的生化檢測發(fā)現(xiàn)，假馬齒莧可以減少氧化應(yīng)激標(biāo)志物總亞硝酸鹽的水平，并恢復(fù)小腦組織結(jié)構(gòu)。
2.1.8 保護腦線粒體功能 研究表明，假馬齒莧乙醇提取物預(yù)處理可顯著預(yù)防3-硝基丙酸(3-NPA)誘導(dǎo)的氧化功能障礙以及GSH和硫醇的消耗。一方面，給藥組小鼠紋狀體中抗氧化酶(如SOD、GSH-Px、GR和硫氧還蛋白還原酶)，Na*, K*-ATP酶及檸檬酸循環(huán)酶的活性顯著恢復(fù);另一方面，紋狀體中電子傳遞鏈酶類(如泛醌氧化還原酶、細(xì)胞色素C還原酶、琥珀酸~泛醌氧化還原酶和細(xì)胞色素C氧化酶)的活性和線粒體活力也明顯提高。因此推斷假馬齒莧的神經(jīng)保護作用可能完全或部分與清除自由基、維持氧化還原狀態(tài)和增強紋狀體線粒體的抗氧化機制有關(guān)17。此外，有報道稱假馬齒莧提取物對甲基汞或嗎啡誘導(dǎo)的腦線粒體功能障礙也具有保護作用，其作用機制可能與保護腦線粒體酶的活性相關(guān)178-79。
2.1.9 減輕嗎啡耐受性和戒斷癥狀 Rauf等[80]通過連續(xù)5 d每天2次ip嗎啡(20 mg/kg)來誘導(dǎo)小鼠嗎啡鎮(zhèn)痛的耐受性模型，急性和慢性給予假馬齒莧正丁醇提取物(主要含化合物14、20和24)均能顯著減輕小鼠對嗎啡鎮(zhèn)痛的耐受性的表達和發(fā)展。還發(fā)現(xiàn)假馬齒莧可以增強嗎啡在不耐受動物中的鎮(zhèn)痛作用，而在7 d的給藥時間里并沒有觀察到對假馬齒莧鎮(zhèn)痛的耐受性。此外，還發(fā)現(xiàn)正丁醇提取物可以減輕嗎啡導(dǎo)致的運動過度[81]。Sumathi等[82]在體外評價了假馬齒莧Z醇提取物對豚鼠回腸嗎啡戒斷的影響。結(jié)果表明，在暴露于嗎啡前15min加入不同質(zhì)量濃度的假馬齒莧Z醇提取物(100~1 000 mg/mL)能減輕納洛酮引起的回腸收縮，且呈劑量相關(guān)，提示假馬齒莧可用于減輕嗎啡引起的戒斷癥狀。
2.2 對心腦血管系統(tǒng)的影響 據(jù)報道，假馬齒莧提取物可以預(yù)防缺血導(dǎo)致的腦損傷，減少缺血性腦梗死面積[83]。課題組前期發(fā)現(xiàn)bacopasideI (23)對腦缺血引起的損傷具有很好的神經(jīng)保護作用，其保護機制可能與改善腦能量代謝和增加抗氧化水平有關(guān)[84。此外，假馬齒莧提取物通過恢復(fù)冠狀動脈血流量和收縮力，減小梗死面積從而改善缺血/再灌注損傷后的心肌功能，這可能與假馬齒莧抑制了心肌細(xì)胞凋亡，降低了Caspase3和Bax蛋白的表達有關(guān)[85-86。Kamkaew等[87]研究發(fā)現(xiàn)大鼠ig假馬齒莧提取物8周后，其腦血流量增加了25%而對血壓沒有影響。iv假馬齒莧提取物(20~60 mg/kg)能劑量依賴性地降低收縮壓和舒張壓而不影響心率。BacosideA3 (14)和bacopasideIl(24)具有血管舒張活性，可能是假馬齒莧有效的抗高血壓成分|88]。此外，體內(nèi)、外實驗還發(fā)現(xiàn)假馬齒莧提取物還具有抗高膽固醇血癥[89]、抗血小板聚集190、溶栓[9以及增加血管內(nèi)皮細(xì)胞[2]等作用。
2.3 對消化系統(tǒng)的影響
2.3.1 抗?jié)冏饔?研究表明，假馬齒莧甲醇提取物分別給予大鼠10、20、50 mg/kg，每日2次，持續(xù)5d，對乙 醇、阿司匹林、2 h冷凍應(yīng)激和4h幽門結(jié)扎誘導(dǎo)的胃潰瘍模型均表現(xiàn)劑量依賴性的抗?jié)冏饔谩＝o予大鼠20mg/kg的假馬齒莧甲醇提取物10 d, 每日2次，對50%乙酸所致的胃潰瘍顯示愈合作用，作用機制研究表明假馬齒莧甲醇提取物對胃酸-胃蛋白酶分泌無影響，能增加黏蛋白的分泌，同時減少黏膜細(xì)胞脫落而對細(xì)胞增殖無影響[93]。據(jù)報道，劑量為1 000 ug/mL的假馬齒莧甲醇提取物在體外顯示出明顯的抗幽廣]螺桿菌活性[94。此外，Dorababu等95發(fā)現(xiàn)假馬齒莧甲醇提取物( 50 mg/kg)對實驗性非胰島素依賴性糖尿病大鼠也具有抗?jié)兒蜐冇匣钚?，其效果可能是由于對黏膜防御因素的影響?/p>
2.3.2 平滑肌解痙 Dar等[96]報道了假馬齒莧乙醇提取物對鈣離子的拮抗作用。結(jié)果顯示，提取物抑制了豚鼠回腸和兔空腸的自發(fā)運動。260 ug/mL假馬齒莧提取物使回腸由Z酰膽堿和組胺所致的收縮明顯減弱。一定劑量的假馬齒莧提取物(100~700ug/mL)可劑量依賴性地對Z酰膽堿誘導(dǎo)的回腸收縮起抑制作用。假馬齒莧提取物( 100~700mg/mL)對氯化鈣引起的兔血管和空腸收縮也具有抑制活性，說明該提取物直接干擾了細(xì)胞中Ca?的流入。然而，假馬齒莧提取物對去甲腎，上腺素或咖啡因誘導(dǎo)的收縮無影響，表明其對細(xì)胞內(nèi)鈣的流動沒有作用。因此推斷假馬齒莧Z醇提取物對平滑肌的解痙作用主要是通過抑制細(xì)胞膜的電位差和受體操作性鈣通道的Ca流入。
2.3.3 止吐作用 近來,Ulah等[97-98]應(yīng)用順鉑誘導(dǎo)的2種動物(鴿子和臭駒)所致的嘔吐模型考察了假馬齒莧甲醇和正丁醇提取物的抗嘔吐活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2種提取物均表現(xiàn)明顯的拮抗嘔吐反應(yīng)，且正丁醇提取物與5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊和抗氧化劑N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸具有相當(dāng)?shù)目箛I吐活性，提示假馬齒莧可能單獨使用或與其他抗嘔吐藥物組合用于治療人類化療誘發(fā)的嘔吐。
2.3.4 致泄作用 Nikhil等199評價了假馬齒莧提取物4個流分(非極性流分、含60%~70% bacosides的流分、極性流分和含有40% bacosides的流分)的致泄作用。研究表明大鼠ig 500 mg/kg的非極性流分和含60%~70% bacosides 的流分導(dǎo)致明顯的腹瀉，而在小鼠中只觀察到非極性流分(500 mg/kg)產(chǎn)生腹瀉。當(dāng)4種不同流分與洛哌丁胺組合時，只有非極性流分(500 mg/kg)在29%的大鼠中導(dǎo)致不顯著的腹瀉。對小鼠小腸推進速率的研究也表明，非極性流分顯示最大的炭黑穿過距離，提示假馬齒莧的非極性流分具有最大的致泄作用，而極性流分無致泄作用。
2.4 對呼吸系統(tǒng)的影響 Channa等100研究證明假馬齒莧各萃取部分及亞溶性部分能顯著抑制麻醉大鼠由卡巴膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮、低血壓和心動過緩，且對氣管壓力的抑制效力更好，而次級流分及單體白樺脂酸(43)顯示對氣管壓力和心率更大的抑制效果。在體外，KCI引起的氣管收縮同樣可被假馬齒莧粗提取物、石油醚部分和甲醇部分抑制。假馬齒莧CHCIz/MeOH亞溶性部分能明顯減少乙酰膽堿、氯化鉀和氯化鈣誘導(dǎo)的豚鼠回腸收縮，說明其可對Ca2+離 子流動產(chǎn)生干擾，提示假馬齒莧的支氣管擴張活性主要歸因于鈣離子的抑制。Dar等101]推測假馬齒莧乙醇提取物的支氣管擴張作用可能是由腎上腺素能受 體依賴和獨立機制共同介導(dǎo)的，可用于治療哮喘。此外，假馬齒莧乙醇提取物還通過阻斷鈣通道活性發(fā)揮對豚鼠氣管平滑肌的松弛作用102]。
2.5 對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 Kar等103]研究了假馬齒莧葉提取物(200mg/kg)對雄性小鼠甲狀腺激素分泌的影響，通過攝入該提取物，甲狀腺素(T4)的合成增加了41%，而T3的合成未受到影響，表明該提取物可能不參與T4至T3的轉(zhuǎn)化,可用于調(diào)節(jié)甲狀腺功能減退癥。此外，CDRI-08 已被證明對雄性小鼠具有抗生育能力，且這種作用在撤藥56d后恢復(fù)正常，對肝腎不產(chǎn)生明顯的毒性作用[04-105]。
2.6 抗氧化作用 體外抗氧化活性實驗證明假馬齒莧甲醇提取物具有清除一氧化氮自由基、1,1-二苯基-2-苦肼基(DPPH)自由基、羥基自由基和超氧化物自由基的活性和還原能力，可能是由于假馬齒莧甲醇提取物中含有較多的多酬061081, 且葉提取物的抗氧化活性明顯強于根或莖提取物109]。氮藍(lán)四唑測定法表明假馬齒莧全草的水醇提取物及其有效成分bacosideA3 (14)均能顯著抑制多形核細(xì)胞超氧化物的釋放10。正常大鼠連續(xù)ig假馬齒莧提取物14和21 d,大鼠額葉皮質(zhì)、紋狀體及海馬組織中SOD、CAT和GSH-Px活性明顯增加，表明假馬齒莧對氧自由基的清除活性可以部分解釋假馬齒莧的認(rèn)知促進作用。Shinomol等112-114研 究發(fā)現(xiàn)假馬齒莧提取物在體外預(yù)處理實驗中可完全消除紋狀體線粒體中3-NPA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，同樣也能保護N27細(xì)胞系免受魚藤酮、3-NPA或丙烯酰胺誘導(dǎo)的氧化損傷。體內(nèi)實驗進一- 步證明，假馬齒莧提取物能消除3-NPA誘導(dǎo)的小鼠腦組織氧化標(biāo)志物[MDA、 活性氧(ROS)、H2O2和蛋白羰基]水平的升高，增加GSH和硫醇水平，恢復(fù)紋狀體的抗氧化酶活性，以及神經(jīng)遞質(zhì)功能和多巴胺水平。此外，還發(fā)現(xiàn)在持續(xù)4周給予青春期小鼠喂養(yǎng)富含假馬齒莧葉粉末的飲食后，小鼠所有腦區(qū)域(皮層、小腦、海馬、紋狀體)的細(xì)胞質(zhì)和線粒體中的氧化標(biāo)志物(MDA、ROS、H2O2 和蛋白羰基)顯著減少，其抗氧化酶(CAT、GSH-Px、SOD)的活性以及GSH、硫醇水平明顯升高。慢性吸煙可引起不穩(wěn)定性自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致腦中膜通透性和細(xì)胞損傷增加。研究發(fā)現(xiàn)，bacosideA可增加腦中酶類抗氧化劑(SOD、CAT、GSH-Px和GR)的活性和非酶抗氧化劑(GSH、維生素C和維生素E)的水平，降低血清肌酸激酶(CK)及其3種亞型(CK-MM、MB、BB)的活性，抑制脂質(zhì)過氧化，改善膜結(jié)合ATP酶的活性以及維持離子平衡，從而保護大腦免受吸煙誘發(fā)的毒性:1-11。此外，Pandareesh等119-120]研究表明假馬齒莧提取物還可以下調(diào)暴露于煙霧的大鼠腦中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達，進而抑制血紅素氧化酶(HO-1)的表達和NO產(chǎn)生，降低ROS水平，其結(jié)果在細(xì)胞水平也得到了驗證。
2.7 抗炎、鎮(zhèn)痛作用
2.7.1 抗炎作用 越來越多的證據(jù)表明假馬齒莧提取物可抑制環(huán)加氧酶-2、脂氧合酶的活性以及炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-a (TNF-a)和白細(xì)胞介素-6(IL-6) 的釋放121-123]。 Channa 等[1241發(fā)現(xiàn)假馬齒莧乙醇提取物對小鼠和大鼠的卡拉膠誘發(fā)的爪水腫均表現(xiàn)出抗炎活性，且能選擇性地抑制前列腺素Ez(PGE2)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Williaml25報道了假馬齒莧提取物可減少脂多糖(LPS)刺激的RAW246.7巨噬細(xì)胞中NO、TNF-a以及人血細(xì)胞中y-干擾素的生成，增加人血細(xì)胞中IL-10的釋放。Vjayan 等126]評估了假馬齒莧提取物對佐劑誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎期間溶酶體不穩(wěn)定性的影響，結(jié)果顯示，該提取物顯著抑制不同組織中的溶酶體不穩(wěn)定性，并提高滑液中糖蛋白和軟骨中葡糖氨基聚糖類的水平，從而降低了炎癥的擴散。給予關(guān)節(jié)炎大鼠純化的假馬齒莧三氯甲烷部位(50mg/kg)后，血液單核細(xì)胞中IL-6的表達和軟骨組織中的PGEz水平顯著下調(diào)。此外，還發(fā)現(xiàn)白樺脂酸(43)能抑制LPS刺激外周血單核細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生，還能阻止LPS誘導(dǎo)的外周血單核細(xì)胞中p65核轉(zhuǎn)錄因子-kB(NF-kB )的核移位127]。Nemetchek等1[128]研 究發(fā)現(xiàn)假馬齒莧提取物可以抑制神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子(TNF-ca和IL-6)的釋放，并抑制與大腦中炎癥相關(guān)酶(caspase-l、caspase-3和基質(zhì)金屬蛋白酶-3)的表達，提示假馬齒莧可以限制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的治療方法。
2.7.2 鎮(zhèn)痛作用 最近研究表明，假馬齒莧還具有鎮(zhèn)痛作用。Kishore等[129]探討了假馬齒莧對鏈脲菌素誘導(dǎo)的實驗性糖尿病中熱和機械性痛覺過敏、異常性疼痛、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和氧化亞硝化應(yīng)激的影響，研究表明，假馬齒莧醇乙醇提取物和bacosine (42)通過調(diào)節(jié)糖尿病大鼠的氧化亞硝化應(yīng)激和減少糖基化終產(chǎn)物的形成，進而逆轉(zhuǎn)了糖尿病大鼠的疼痛反應(yīng)，因此可能將其臨床應(yīng)用于糖尿病患者的神經(jīng)性疼痛的治療。此外，小鼠ig假馬齒莧甲醇提取物能明顯減少乙酸誘導(dǎo)的胃收縮次數(shù)，且呈劑量相關(guān)性，即使最低劑量的提取物(50mg/kg)也顯示比阿司匹林更好的鎮(zhèn)痛活性130]。
2.8 抗腫瘤作用 Peng等3測定了假馬齒莧甲醇提取物及提取物的不同組分(石油醚組分、CHCl3 組分、醋酸乙酯組分和正丁醇組分)的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)正丁醇組分的抗腫瘤活性最強。另外，從正丁醇組分中分離的單體bacopasideI (23)、bacopaside VII (24)在體外對不同的腫瘤細(xì)胞系MDA-MB-231 、SHG-44、HCT-8、A-549及PC-3M增殖均有很好的細(xì)胞毒作用，并且2種單體成分(50 pumol/kg) 在體內(nèi)能明顯地抑制植入小鼠體內(nèi)肉瘤S180的生長，但其作用機制尚未闡明。Rohini等[132]研究發(fā)現(xiàn)假馬齒莧乙醇提取物能以時間和劑量依賴性方式誘導(dǎo)小鼠S1s0細(xì)胞的調(diào)亡，且在質(zhì)量濃度為550 ug/mL、48 h時發(fā)揮最大細(xì)胞毒性。也有報道稱假馬齒莧水提取物激活Bax相關(guān)的caspase-3的表達,并上調(diào)小鼠乳腺癌細(xì)胞EAT促凋亡蛋白Bax的表達以及下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達，從而誘導(dǎo)EAT細(xì)胞凋([133]。有研究表明，bacosideA具有保護內(nèi)源性酶和非酶抗氧化活性的潛力，通過自由基清除猝滅脂質(zhì)過氧化和增強抗氧化狀態(tài)，從而有效地預(yù)防N-亞硝基二乙胺誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生。
2.9 肝腎保護作用
2.9.1 肝保護作用越來越多的研究證明假馬齒莧對肝臟有很好的保護作用，其保護功能可能歸因于它的抗氧化作用。Ghosh等135136發(fā) 現(xiàn)假馬齒莧地上部分乙醇提取物對CCl4 或?qū)σ阴０被铀赂味拘跃泻芎玫谋Ｗo作用。結(jié)果顯示，對2種試劑誘導(dǎo)的大鼠肝毒性模型，發(fā)現(xiàn)提取物明顯降低血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、膽紅素、總膽固醇和體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的水平，以及提高處理大鼠肝臟抗氧化酶(SOD和CAT)、GSH和高密度脂蛋白膽固醇的水平。假馬齒莧乙醇提取物還具有對D-半乳糖胺、嗎啡及異煙肼和利福平誘導(dǎo)的肝毒性的肝保護作用37-1411。Janani等1142應(yīng)用N-亞硝基-乙胺誘導(dǎo)的大鼠肝臟毒性模型研究了bacoside A的保肝作用。結(jié)果表明，bacoside A預(yù)處理后，模型大鼠恢復(fù)了由誘導(dǎo)劑導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化和血清標(biāo)記酶[AST、ALT、乳酸脫氫酶(LDH)、ALP和y=谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)]的活性增加，肝臟中抗氧化酶(SOD、CAT、GSH-Px、GR、GST)和GSH的活性也顯著升高。Menon等143]評價了假馬齒莧乙醇提取物對硝基苯誘導(dǎo)的急性實驗性肝損傷的保護作用，在該提取物處理的肝損傷實驗大鼠中發(fā)現(xiàn)血清標(biāo)記酶AST、ALT和ALP恢復(fù)正常，觀察到SOD、CAT和GSH-Px 的活性顯著增加。值得一提的是，CDRI-08還可以預(yù)防慢性肝衰竭誘導(dǎo)的肝性腦病導(dǎo)致的神經(jīng)化學(xué)變化，其可能是通過調(diào)節(jié)小腦的NMDA受體亞基(NR2A和NR2B)的表達以及神經(jīng)元一氧化氮合酶(nNOS) -凋亡途徑起作用的1441。
2.9.2 腎保護作用 Kamesh等[145]研究了假馬齒莧乙醇提取物對高膽固醇血癥大鼠引起的腎病的保護作用，結(jié)果表明假馬齒莧乙醇提取物可以增加酶類抗氧化劑如SOD、CAT，GSH-Px、GST和GR和非酶抗氧化劑如GSH、維生素C、維生素E的活性，上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)和下調(diào)iNOS基因的表達，從而發(fā)揮腎臟保護劑的功效。
2.10 降血糖作用 最近研究表明，假馬齒莧具有明顯的抗高血糖作用。Taznin等146]利用口服葡萄糖糖耐量實驗(OGTT)評價假馬齒莧的抗高血糖活性，發(fā)現(xiàn)假馬齒莧甲醇提取物能劑量依賴性地顯著抑制血清葡萄糖濃度的增加。高劑量的CDRI-08 (150 mg/kg 及以上)不僅可以恢復(fù)鏈脲霉素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠的空間記憶障礙，還表現(xiàn)抗糖尿病作用147]。Ghosh等[1481研究發(fā)現(xiàn)從假馬齒莧甲醇提取物的醋酸乙酯部分中分離到的三萜bacosine(42)顯示有降血糖作用，該化合物逆轉(zhuǎn)了四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的體質(zhì)量減輕，抑制糖基化血紅蛋白的升高，增加糖尿病大鼠肝臟中糖蛋白的量;此外，該化合物還可以降低糖尿病大鼠肝臟中MDA水平，升高GSH水平，激活SOD和CAT的活性，這提示bacosine可能具有胰島素樣活性，其抗高血糖作用可能是由于外周葡萄糖消耗的增加以及對氧化損傷的保護。Kishore等149)還發(fā)現(xiàn)假馬齒莧乙醇提取物、40%Z醇提取物及豆甾醇(62)對鏈脲霉素-煙酰胺誘導(dǎo)的糖尿病腎病均具有保護作用，降低血清的葡萄糖、尿酸和肌酐水平。
2.11 抗微生物作用
2.11.1 抗菌作用 研究發(fā)現(xiàn)bacoside A、假馬齒莧甲醇提取物、假馬齒莧葉甲醇提取物及假馬齒莧葉乙醇提取物均對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌具有顯著的抑制作用50-153。此外，假馬齒莧葉甲醇提取物還顯示抗真菌活性31。Emran等[152]采用分子對接方式證明木犀草素(50)對DNA促旋酶結(jié)合位點具有更大的特異性，并推測木犀草素可能是假馬齒莧抗菌的有效成分。Chaudhuri等B3發(fā)現(xiàn)從假馬齒莧地上部分中分離到的3個成分白樺脂酸(43)、漢黃芩素(47)和木蝴蝶定(51)對2種真菌鏈格孢菌和鐮刀菌有明顯的抑制作用。此外，Katoch等154155發(fā)現(xiàn)寄生在植物組織中的內(nèi)生菌對多種微生物具有抑制活性，如金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌、鼠傷寒沙門菌、大腸桿菌等。
2.11.2 抗利什曼原蟲 BacopasaponinC(20)是從假馬齒莧中分離的三萜皂苷成分，以游離、類脂質(zhì)體、微球體和納米粒4種方式研究其抗利什曼原蟲作用，結(jié)果表明上述不同的劑型均有顯著的活性，且對肝腎功能沒有任何副作用，可考慮將其應(yīng)用于臨床156。
2.12 其他作用 Russo等1S7]證實了假馬齒莧的甲醇提取物對H2O2誘導(dǎo)的人類非永生性纖維細(xì)胞的細(xì)胞毒性和DNA損傷具有保護作用。還發(fā)現(xiàn)經(jīng)假馬齒莧甲醇提取物處理18h后，NO供體S-亞硝基-N-Z酰青霉胺引起的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性物質(zhì)的形成和DNA斷裂也明顯得到抑制，且呈劑量相關(guān)[158]。此外, 研究發(fā)現(xiàn)假馬齒莧提取物預(yù)處理恢復(fù)了由甲基汞暴露導(dǎo)致的小腦中DNA和RNA量的減少，減輕誘導(dǎo)的毒性(159。在大鼠急性和慢性應(yīng)激模型評價中，假馬齒莧提取物也表現(xiàn)出很強的適應(yīng)性[160]。據(jù)報道，假馬齒莧提取物還能抑制由嗎啡引起的運動性多動癥，但不改變?nèi)ゼ啄I.上腺素的濃度[161]。Sharath等[162]觀察到假馬齒莧甲醇提取物以及bacoside A在各種傷口模型中星現(xiàn)顯著的傷口愈合活性，且與標(biāo)準(zhǔn)皮膚軟膏劑呋喃西林相比，bacosideA顯示出更有效的傷口愈合作用。
3 結(jié)語與展望 隨著研究的深入，有望從假馬齒莧植物中分離到更多的新的化學(xué)成分，本文對假馬齒莧的化學(xué)成分進行了系統(tǒng)的總結(jié)和分類。目前從假馬齒莧中分離到的化合物類型主要包括三萜及其苷類、黃酮類、苯乙醇苷類、甾醇類等化學(xué)成分?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，假馬齒莧對中樞神經(jīng)、心血管、消化、呼吸、內(nèi)分泌等系統(tǒng)均有一定的影響，此外還具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、降血糖、抗腫瘤、抗微生物以及肝腎保護作用，且其藥理活性多與三萜皂苷類化合物有關(guān)，因此開發(fā)該植物有著廣闊的前景。然而，目前對假馬齒莧有效成分及其作用機制方面還缺乏全面深入的研究，假馬齒莧在我國分布廣泛、資源豐富卻未被開發(fā)利用，因此充分利用該植物資源使其在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中發(fā)揮作用還需要進一步研究。
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